Μια ομάδα του Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), μέσω του Ινστιτούτου Προηγμένης Χημείας της Καταλονίας (IQAC), σχεδίασε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ικανό να εξουδετερώσει την τοξίνη το πιο επικίνδυνο από ένα από τα νοσοκομειακά βακτήρια που απασχολούν περισσότερο τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας: Pseudomonas aeruginosaΑυτό το βακτήριο, πολύ συνηθισμένο σε περιβάλλοντα υγειονομικής περίθαλψης, έχει κερδίσει την ετικέτα του «υπερμικροβίου» λόγω της ικανότητάς του να αντιστέκεται στα περισσότερα διαθέσιμα αντιβιοτικά.
Το νέο αντίσωμα, που ονομάζεται mAb122Δεν επιδιώκει να καταστρέψει άμεσα τον μικροοργανισμό, αλλά μπλοκ πυοκυανίνηςμια βασική τοξίνη που αποδυναμώνει την άμυνα του ασθενούς και προάγει σοβαρές λοιμώξεις. Αυτή η προσέγγιση, γνωστή ως στρατηγική κατά της λοιμογόνου δράσης, εξετάζεται ως ένας πιθανός τρόπος για να μειώστε τη χρήση αντιβιοτικών κλασικά και να περιορίσουν την εμφάνιση νέων αντιστάσεων, ένα πρόβλημα που έχει σημάνει συναγερμό σε νοσοκομεία στην Ισπανία και σε όλη την Ευρώπη εδώ και χρόνια.
Ένα βακτήριο που έχει τεθεί ως προτεραιότητα από τον ΠΟΥ και μια αλλαγή στρατηγικής
La Pseudomonas aeruginosa Κατατάσσεται από τον ΠΟΥ ως ένα από τα πιο προβληματικά παθογόνα παγκοσμίως λόγω του... εξαιρετική ικανότητα προσαρμογής και μπορεί να οδηγήσει σε πολυφαρμακευτική αντοχή. Σχετίζεται με λοιμώξεις του αναπνευστικού, του ουροποιητικού ή χειρουργικών τραυμάτων, ειδικά σε άτομα με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα ή σε άτομα που νοσηλεύονται για παρατεταμένες περιόδους.
Σε αυτό το πλαίσιο, η τοξίνη πυοκυανίνη παίζει κεντρικό ρόλο: αυτό το μόριο βλάπτει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματοςΜεταβάλλει την φλεγμονώδη απόκριση και επιτρέπει στη λοίμωξη να επιμένει και να επιδεινώνεται. Η εξουδετέρωση αυτής της τοξίνης είναι επομένως ένας έμμεσος τρόπος μείωσης της ισχύος του βακτηρίου χωρίς να του επιτίθεται άμεσα, κάτι που κάνουν οι παραδοσιακές αντιβιοτικές θεραπείες και το οποίο, μακροπρόθεσμα, προάγει την επιλογή ακόμη πιο ανθεκτικών στελεχών.
Ο ερευνητής από το IQAC-CSIC Λουΐσα Βιλαπλάνα Να θυμάστε ότι η μεγάλη προσαρμοστικότητα αυτών των υπερμικροβίων καθιστά επείγουσα την «προώθηση νέων θεραπευτικών στρατηγικών» που επιτρέπουν μείωση των πολυανθεκτικών στελεχών και να επιβραδύνουν την εξέλιξη των λοιμώξεων. Αυτή η προτεραιότητα είναι ιδιαίτερα εμφανής στις μονάδες εντατικής θεραπείας και σε άλλες νοσοκομειακές υπηρεσίες όπου συγκεντρώνονται ευάλωτοι ασθενείς.
Το έργο, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Φαρμακολογία και Μεταφραστική Επιστήμη ACS, ταιριάζει απόλυτα σε αυτή την αλλαγή παραδείγματος: μια προσέγγιση αντιμολυσματικό Στόχος δεν είναι η εξάλειψη του βακτηρίου, αλλά η απενεργοποίηση των κύριων όπλων επίθεσής του. Αυτό μειώνει την επιλεκτική πίεση που σχετίζεται με την εντατική χρήση αντιβιοτικών, η οποία αποτελεί μία από τις κινητήριες δυνάμεις πίσω από την παγκόσμια κρίση αντοχής στα αντιβιοτικά.
Πώς λειτουργεί το μονοκλωνικό αντίσωμα mAb122
Η ομάδα Νανοβιοτεχνολογίας για τη Διάγνωση του IQAC-CSIC δημιούργησε το πειραματικά μοντέλα ποντικών ένα ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα, που ονομάζεται mAb122Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα είναι ένα πρωτεΐνη που παράγεται στο εργαστήριο η οποία αναγνωρίζει με μεγάλη ακρίβεια ένα μόνο μόριο-στόχο· στην προκειμένη περίπτωση, την πυοκυανίνη. Αυτή η ακρίβεια επιτρέπει τον εξαιρετικά επιλεκτικό αποκλεισμό της τοξικής της δράσης.
Μόλις λήφθηκε, το αντίσωμα εξετάστηκε σε καλλιέργειες μακροφάγωνΤο mAb122, ένας βασικός τύπος κυττάρου του ανοσοποιητικού συστήματος, εκτέθηκε σε διαφορετικές συγκεντρώσεις της βακτηριακής τοξίνης. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το mAb122 μειώνει τη βλάβη των κυττάρων που προκαλείται από την πυοκυανίνη και βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση αυτών των αμυντικών κυττάρων.
Επιπλέον, όταν το αντίσωμα χορηγήθηκε απουσία τοξίνης, δεν παρατηρήθηκαν τοξικές επιδράσεις Αυτές οι επιδράσεις οφείλονται στο ίδιο το mAb122, ένα σχετικό εύρημα για μελλοντικές προκλινικές και κλινικές δοκιμές. Αυτή η έλλειψη τοξικότητας είναι μία από τις βασικές προϋποθέσεις πριν από την έναρξη μελετών σε πλήρη ζωικά μοντέλα και, στη συνέχεια, σε ανθρώπους.
Ο ερευνητής Πιλάρ ΜάρκοΟ επικεφαλής της ομάδας που ηγήθηκε της μελέτης επιμένει ότι η ιδέα δεν είναι να σκοτωθούν τα βακτήρια, αλλά απενεργοποιεί τους μηχανισμούς μολυσματικότητάς του«Αφοπλίζοντάς» το με αυτόν τον τρόπο, ο ασθενής προστατεύεται και, ταυτόχρονα, αποφεύγεται η ισχυρή εξελικτική πίεση που ασκούν τα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, όπου επιβιώνουν οι πιο ανθεκτικές παραλλαγές.
Πλεονεκτήματα της αντιμολυσματικότητας έναντι των κλασικών αντιβιοτικών
Αντιμολυσματικές θεραπείες, όπως αυτή που προτείνεται με το αντίσωμα mAb122Διαφέρουν από τις συμβατικές θεραπείες επειδή Δεν προσβάλλουν τη βιωσιμότητα των βακτηρίωνΑντίθετα, στοχεύουν συγκεκριμένους παράγοντες λοιμογόνου δράσης, στην προκειμένη περίπτωση την τοξίνη πυοκυανίνης. Μη επιχειρώντας την εξάλειψη του μικροοργανισμού, μειώνεται το βιολογικό κίνητρο για τα βακτήρια να αναπτύξουν μεταλλάξεις που τα προστατεύουν από το φάρμακο.
Αυτός ο τύπος προσέγγισης έχει αρκετές πιθανά κλινικά πλεονεκτήματαΑφενός, θα μπορούσε να επιτρέψει τη χρήση αντιβιοτικών μόνο όταν είναι απολύτως απαραίτητο ή σε χαμηλότερες δόσειςΑυτό μειώνει τους κινδύνους που σχετίζονται με μακροχρόνιες και εντατικές θεραπείες. Επιπλέον, μειώνει την πιθανότητα δημιουργίας νέων. πολυανθεκτικά στελέχη, ένας από τους μεγαλύτερους φόβους για τη δημόσια υγεία στην Ευρώπη.
Στην πράξη, μια θεραπεία που βασίζεται στο mAb122 θα μπορούσε να θεωρηθεί ως συμπληρωματικό εργαλείο αντί να αποτελεί πλήρη αντικατάσταση των αντιβιοτικών. Στόχος θα ήταν η προστασία των ανοσοκυττάρων και η διατήρηση της λοιμογόνου δράσης της λοίμωξης υπό έλεγχο, δίνοντας στο ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς —και, όταν είναι απαραίτητο, σε άλλα φάρμακα— χρόνο για να διαχειριστεί την κλινική εικόνα.
Οι συγγραφείς της μελέτης τονίζουν ότι αυτός ο τύπος θεραπείας θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα χρήσιμος σε νοσηλευόμενοι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο μόλυνσης από Pseudomonas aeruginosa, όπως άτομα με χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις, ασθενείς με καρκίνο ή άτομα που υποβάλλονται σε σύνθετες χειρουργικές επεμβάσεις.
Επιδράσεις στην φλεγμονώδη απόκριση και επόμενα βήματα
Εκτός από την ανάλυση της άμεσης βλάβης στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, η ομάδα IQAC-CSIC αξιολόγησε τον τρόπο με τον οποίο τα επηρέασε το αντίσωμα. mAb122 στην φλεγμονώδη απόκρισηΗ πυοκυανίνη μεταβάλλει την παραγωγή διαφόρων κυτοκινών, μορίων που ρυθμίζουν την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και την ένταση της φλεγμονής.
Οι εξετάσεις έδειξαν ότι το αντίσωμα τροποποίησαν ορισμένα από αυτά τα επίπεδα των κυτοκινών, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο αποκλεισμός της τοξίνης θα μπορούσε να έχει σημαντικό αντίκτυπο στον τρόπο με τον οποίο το σώμα διαχειρίζεται τη φλεγμονή κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Ωστόσο, οι ερευνητές τονίζουν ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την πλήρη κατανόηση αυτών των διακυμάνσεων και τον προσδιορισμό του κατά πόσον είναι δυνατόν να προσαρμοστεί αυτή η φλεγμονώδης απόκριση με ευεργετικό τρόπο.
Προς το παρόν, τα αποτελέσματα βρίσκονται σε φάση in vitroΔηλαδή, σε κυτταροκαλλιέργειες και πειραματικά εργαστηριακά μοντέλα. Το επόμενο βήμα θα είναι η μεταφορά αυτής της στρατηγικής σε μελέτες. in vivo σε ζωικά μοντέλα, απαραίτητο για την αξιολόγηση τόσο της ασφάλειας όσο και της αποτελεσματικότητας του αντισώματος σε ολόκληρους οργανισμούς πριν από την εξέταση δοκιμών σε ανθρώπους.
Εάν τα δεδομένα επιβεβαιωθούν, η προσέγγιση mAb122 θα μπορούσε να καθιερωθεί ως συμπληρωματική θεραπευτική προσέγγιση ενόψει των λοιμώξεων που προκαλούνται από πολυανθεκτικά βακτήρια, κάτι ιδιαίτερα σημαντικό για τα ευρωπαϊκά συστήματα υγείας, τα οποία προειδοποιούν εδώ και χρόνια για την αύξηση των κρουσμάτων ανθεκτικών παθογόνων στο νοσοκομειακό περιβάλλον.
Με αυτήν την εξέλιξη, η ομάδα Νανοβιοτεχνολογίας για Διαγνωστικά στο IQAC-CSIC προσθέτει ένα ακόμη κομμάτι στο παζλ στην καταπολέμηση των υπερμικροβίων: ένα μονοκλωνικό αντίσωμα σχεδιασμένο στην Ισπανία η οποία, απενεργοποιώντας την τοξίνη πυοκυανίνης του Pseudomonas aeruginosaΣτοχεύει στην ενίσχυση της άμυνας του ασθενούς, στην ορθολογικότερη χρήση των αντιβιοτικών και στο άνοιγμα της πόρτας για πιο συγκεκριμένες και ασφαλείς θεραπείες κατά των λοιμώξεων που επί του παρόντος αποτελούν σοβαρό πονοκέφαλο στα νοσοκομεία.